Penicillin is a widely used antibiotic prescribed to treat staphylococci and streptococci bacterial infections. Penicillin belongs to the beta-lactam family of antibiotics, the members of which use a similar mechanism of action to inhibit bacterial cell growth that eventually kills the bacteria.
Image Credit: Melinda Raduly / Shutterstock.com
The structure of bacteria
Bacteria cells are surrounded by a protective envelope called the cell wall. One of the primary components of the bacterial cell wall is peptidoglycan, a structural macromolecule with a net-like composition that provides rigidity and support to the outer cell wall.
In order to form the cell wall, a single peptidoglycan chain is cross-linked to other peptidoglycan chains through the action of the enzyme DD-transpeptidase, which is also known as a penicillin-binding protein (PBP). Throughout a bacterial lifecycle, the cell wall, and thus the peptidoglycan cross-links, is continuously remodeled in order to accommodate for repeated cycles of cell growth and replication.
Penicillin's mechanism of action
Penicillin and other antibiotics in the beta-lactam family contain a characteristic four-membered beta-lactam ring. Penicillin kills bacteria through binding of the beta-lactam ring to DD-transpeptidase, inhibiting its cross-linking activity and preventing new cell wall formation. Without a cell wall, a bacterial cell is vulnerable to outside water and molecular pressures, which causes the cell to quickly die. Since human cells do not contain a cell wall, penicillin treatment results in bacterial cell death without affecting human cells.
Gram-positive bacteria have thick cell walls containing high levels of peptidoglycan, while gram-negative bacteria are characterized by thinner cell walls with low levels of peptidoglycan. The cell walls of gram-negative bacteria are surrounded by a lipopolysaccharide (LPS) layer that prevents antibiotic entry into the cell. Therefore, penicillin is most effective against gram-positive bacteria where DD-transpeptidase activity is highest.
Resistance
Bacteria reproduce quickly and are prone to genetic mutations when growing in the presence of environmental pressures, such as an antibiotic. Over time, genetic mutations that provide a survival advantage may arise in the bacterial population, allowing bacteria to continue to grow and multiply in the presence of antibiotic. This leads to the creation of a resistant strain, which can only be killed through the use of alternative and stronger antibiotics.
The potential for antibiotic resistance increases through repeated or improper use of an antibiotic. Bacterial strains can become resistant to more than one antibiotic, leading to the creation of “superbugs” that are extremely difficult to treat medically.
Image Credit: Lightspring / Shutterstock.com
Bacteria generate antibiotic resistance through a number of mechanisms. Some bacteria can become resistant to penicillin by producing beta-lactamase, which is a bacterial enzyme that destroys the beta-lactam ring of penicillin and makes it ineffective.
One common example is Staphylococcus aureus, which produces high levels of beta-lactamase and causes infections in the blood, skin, or lungs. Most Staphylococcus aureus strains are now resistant to penicillin. In response, scientists have developed a synthetic form of penicillin that is resistant to beta-lactamase, termed penicillinase-resistant penicillins or second-generation penicillins. These include dicloxacillin, oxacillin, nafcillin, and methicillin.
Soon after development, researchers quickly identified Staphylococcus aureus strains resistant to methicillin, termed methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). MRSA uses a second resistance method to overcome methicillin, namely by upregulating a low-affinity form of penicillin-binding protein that does not bind the antibiotic and whose activity is not inhibited. To date, MRSA has demonstrated blanket resistance to all beta-lactam antibiotics and is an extremely serious health risk.
The threat to public health
In 2014, the World Health Organization reported that antibiotic resistance is a worldwide threat to public health. In areas around the world, disease-causing bacteria are already resistant to all initial forms of antibiotics and are quickly developing resistance mechanisms to treatments of last resort.
Some antibiotic-resistant bacteria are highly contagious and can quickly spread throughout a family or community, creating a serious public health risk.
As bacteria continue to gain resistance to some of the strongest antibiotics available, pharmaceutical development of new antibiotic agents is in decline. This is due to several reasons, including low profitability due to short treatment cycles, lack of new therapeutic targets or strategies for killing bacterial cells, and low tolerability in the medical community for side effects.
References
Further Reading
Penicillin là một loại kháng sinh được sử dụng rộng rãi được kê đơn để điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn tụ cầu và liên cầu. Penicillin thuộc họ kháng sinh beta-lactam, các thành viên của chúng sử dụng cơ chế hoạt động tương tự để ức chế sự phát triển của tế bào vi khuẩn, cuối cùng giết chết vi khuẩn.
Cấu trúc của vi khuẩn
Tế bào vi khuẩn được bao bọc bởi một lớp vỏ bảo vệ được gọi là thành tế bào. Một trong những thành phần chính của thành tế bào vi khuẩn là peptidoglycan, một đại phân tử cấu trúc có thành phần giống như mạng cung cấp độ cứng và hỗ trợ cho thành tế bào bên ngoài.
Để hình thành thành tế bào, một chuỗi peptidoglycan đơn được liên kết chéo với các chuỗi peptidoglycan khác thông qua hoạt động của enzyme DD-transpeptidase, còn được gọi là protein liên kết với penicilin (PBP). Trong suốt vòng đời của vi khuẩn, thành tế bào, và do đó các liên kết chéo của peptidoglycan, liên tục được tu sửa lại để đáp ứng cho các chu kỳ lặp lại của sự phát triển và nhân lên của tế bào.
Cơ chế hoạt động của Penicillin
Penicillin và các kháng sinh khác trong họ beta-lactam chứa một vòng beta-lactam bốn ghi nhớ đặc trưng. Penicillin tiêu diệt vi khuẩn thông qua liên kết của vòng beta-lactam với DD-transpeptidase, ức chế hoạt động liên kết chéo của nó và ngăn cản sự hình thành thành tế bào mới. Nếu không có thành tế bào, tế bào vi khuẩn dễ bị tổn thương bởi nước và áp suất phân tử bên ngoài, khiến tế bào nhanh chóng chết đi. Vì tế bào của con người không chứa thành tế bào nên việc điều trị bằng penicillin dẫn đến chết tế bào vi khuẩn mà không ảnh hưởng đến tế bào người.
Vi khuẩn gram dương có thành tế bào dày chứa nhiều peptidoglycan, trong khi vi khuẩn gram âm được đặc trưng bởi thành tế bào mỏng hơn với hàm lượng peptidoglycan thấp. Thành tế bào của vi khuẩn gram âm được bao quanh bởi một lớp lipopolysaccharide (LPS) ngăn cản sự xâm nhập của kháng sinh vào tế bào. Do đó, penicillin có hiệu quả nhất đối với vi khuẩn gram dương, nơi hoạt tính DD-transpeptidase cao nhất.
Sức cản
Vi khuẩn sinh sản nhanh chóng và dễ bị đột biến gen khi phát triển trong điều kiện áp lực của môi trường, chẳng hạn như kháng sinh. Theo thời gian, các đột biến gen mang lại lợi thế sống sót có thể phát sinh trong quần thể vi khuẩn, cho phép vi khuẩn tiếp tục phát triển và nhân lên khi có kháng sinh. Điều này dẫn đến việc tạo ra một chủng kháng thuốc, chỉ có thể bị tiêu diệt thông qua việc sử dụng các loại kháng sinh thay thế và mạnh hơn.
Khả năng kháng thuốc kháng sinh tăng lên khi sử dụng thuốc kháng sinh lặp đi lặp lại hoặc không đúng cách. Các chủng vi khuẩn có thể trở nên đề kháng với nhiều loại kháng sinh, dẫn đến việc tạo ra các “siêu vi khuẩn” cực kỳ khó chữa trị về mặt y học.
Vi khuẩn tạo ra kháng thuốc kháng sinh thông qua một số cơ chế. Một số vi khuẩn có thể trở nên đề kháng với penicilin bằng cách tạo ra beta-lactamase, là một enzym vi khuẩn phá hủy vòng beta-lactam của penicilin và làm cho nó mất tác dụng.
Một ví dụ phổ biến là Staphylococcus aureus, tạo ra lượng beta-lactamase cao và gây nhiễm trùng trong máu, da hoặc phổi. Hầu hết các chủng Staphylococcus aureus hiện nay đã kháng với penicillin. Đáp lại, các nhà khoa học đã phát triển một dạng penicilin tổng hợp có khả năng kháng lại beta-lactamase, được gọi là penicilin kháng penicilinase hoặc penicilin thế hệ thứ hai. Chúng bao gồm dicloxacillin, oxacillin, nafcillin và methicillin.
Ngay sau khi phát triển, các nhà nghiên cứu đã nhanh chóng xác định các chủng Staphylococcus aureus kháng methicillin, được gọi là Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA). MRSA sử dụng phương pháp đề kháng thứ hai để khắc phục methicillin, cụ thể là bằng cách điều chỉnh một dạng protein liên kết với penicilin có ái lực thấp không liên kết với kháng sinh và hoạt tính của chúng không bị ức chế. Cho đến nay, MRSA đã chứng minh khả năng kháng toàn bộ đối với tất cả các kháng sinh beta-lactam và là một nguy cơ sức khỏe cực kỳ nghiêm trọng.
Mối đe dọa đối với sức khỏe cộng đồng
Vào năm 2014, Tổ chức Y tế Thế giới đã báo cáo rằng kháng kháng sinh là một mối đe dọa trên toàn thế giới đối với sức khỏe cộng đồng. Ở các khu vực trên thế giới, vi khuẩn gây bệnh đã đề kháng với tất cả các dạng kháng sinh ban đầu và đang nhanh chóng phát triển các cơ chế đề kháng với các phương pháp điều trị cuối cùng.
Một số vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh rất dễ lây lan và có thể nhanh chóng lây lan trong gia đình hoặc cộng đồng, gây ra nguy cơ sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng.
Khi vi khuẩn tiếp tục đề kháng với một số loại kháng sinh mạnh nhất hiện có, việc phát triển dược phẩm của các tác nhân kháng sinh mới đang bị suy giảm. Điều này là do một số lý do, bao gồm lợi nhuận thấp do chu kỳ điều trị ngắn, thiếu mục tiêu điều trị hoặc chiến lược mới để tiêu diệt tế bào vi khuẩn và khả năng dung nạp thấp trong cộng đồng y tế đối với các tác dụng phụ.