Sinh lý vỏ thượng thận

Aldosteron là corticoid khoáng chính được bài tiết bởi vùng cầu, là lớp ngoài cùng của vỏ thượng thận. Aldosteron tác dụng trên ống thận làm tái hấp thu natri và bài tiết kali, do đó có tác dụng bảo vệ trong trường hợp giảm thể tích máu và tăng kali huyết.

Giảm thể tích máu gây kích thích bài tiết aldosteron theo con đường gián tiếp. Giảm thể tích máu kích thích các tế bào cận cầu thận bài tiết renin; renin kích thích chuyển angiotensin I thành angiotensin II ở ngoại vi; angiotensin II kích thích bài tiết aldosteron. Tăng kali máu kích thích trực tiếp bài tiết aldosteron. Các yếu tố bài natri của tâm nhĩ và dopamin ức chế bài tiết aldosteron. Corticoid là glucocorticoid chính được bài tiết bởi lớp bó ở giữa và lớp lưới ở trong của vỏ thượng thận.

Ngược lại tác dụng của insulin, cortisol có khuynh hướng làm tăng đường máu do ức chế bài tiết insulin và tăng tân tạo đường từ gan. Cortisol ức chế tổng hợp protein ở cơ tạo nguồn acid amin cho sự tân tạo đó.

Cortisol được bài tiết theo nhịp ngày đêm, cao nhất vào lúc thức dậy và thấp nhất vào lúc đi ngủ. Bình thường, cortisol được bài tiết tăng trong suốt thời gian hoạt động thể lực làm tăng glucose và acid béo cần thiết để tạo ra năng lượng. Bài tiết cortisol tăng lên khi bị chấn thương cấp tính, nhiễm trùng, các stress. Cortisol tăng trong các trường hợp này mang tính chất bảo vệ, giúp cơ thể phòng tránh các phản ứng quậ mức nguy hiểm. Cortisol ức chế sản xuất hoặc ức chế hoạt động của nhiều chất trung gian viêm và miễn dịch như là Interleukin - 6 (IL-6), các lymphokin, các progstaglanđin và histamin.

Cortisol cần cho sản xụất angiotensin II, do đó giúp duy trì trương lực thành mạch.

Các glucocorticoid làm tăng hệ số thanh thải nước tự do cứa thận, làm giảm calci huyết thanh do ức chế hấp thu calci ở ruột, ở ống thận và do khuyếch tán calci vào trong tế bào.

Các androgen được sản xuất ở vỏ thượng thận, nhiều nhất ở lớp bó trong. Phần vỏ thượng thận này ở thai nhi teo đi sau khi sinh, nhưng thượng thận vẫn tiếp tục sản xuất một số lượng lớn các dehydroepiandrosteron sulfat (DHEAS) và dehydroepiandrosteron (DHEA). Đây là những chát có hoạt tính androgen tối thiểu và không có ý nghĩa ở người trưởng thành nhưng nó vẫn là các steroid của thượng thận được bài tiết nhiều nhất. Bài tiết DHES giảm dần theo tuổi. Sự bài tiết giữa các cá thể là khác nhau, vẫn còn chưa biết tại sao có một mối liên quan dương tính giữa nồng độ DHEAS và tuổi thọ.

Testosteron và androstenedion là những androgen chủ yếu có chức năng được bài tiết bởi thượng thận. Sự bài tiết các hormoii này trước cả sự bài tiết androgen do tuyến sinh dục, kích thích sự phát triển của hệ thống lông giới tính ở tuổi dậy thì.

Những điểm thiết yếu trong chẩn đoán

Rối loạn kinh nguyệt, rậm lông, trứng cá.

Nam hóa có thể xuấl hiện: vạm vỡ lên, bắt đầu hói, giọng nói trầm, âm vật to ra.

Đôi khi sờ thấy được khối u ở vùng khung chậu.

Tăng 17 ketosteroid niệu kết hợp nồng độ huyết thanh của DHEAS và androstenedion tăng trong các trường hợp bệnh lý thượng thận, còn do các nguyên nhân khác thì nồng độ các chất trên thay đổi.

Testosteron huyết thanh thường tăng.

Nhận định chung

Các androgen chính bao gồm testosteron, androstenedion và dehydroepiandro- steron sulfat (DHEAS). Ở nữ, testosteron lưu hành có nguồn gốc từ buồng trứng bài tiết ra trực tiếp (60%) và từ sự chuyển đổi ngoại vi của androstenedion tạo thành (40%). Androstenedion được bài tiết từ thượng thận và buồng trứng với số lượng tưomg tự nhau. DHEAS được bài tiết chỉ riêng của thượng thận.

Testosteron là androgen mạnh nhất nhưng 98% lưu hành dưới dạng kết hợp: khoảng 65% kết hợp chặt chẽ vổi globulin liên kết hormon giới tính (sex hormone- binding globulin-SHBG), trong khi 33% liên kết yếu với albumin. Chỉ có lượng testosteron tự do và testrosteron liên kết yếu mới có thể đi vào tế bào đích và có tác dụng androgenic. Do đó người ta đã phát minh ra các xét nghiệm để định lượng testosteron từng phần: dạng “toàn phần”, “tự do” hoặc “tự do và liên kết yếu”.

Testosteron, được chuyển đổi ở da thành dihydrotestosteron, chính chất này kích thích các nang lông. Dihydrotestosteron chuyển hóa thành androstanediol glụcuronid là chất có thể định lượng được. Androstanediol glucoronid tăng trong hầu hết các trường hợp rậm lông.

Căn nguyên

Chứng rậm lông có thể do các nguyên nhân dưới đây:

1. Vô căn hoặc mang yếu tố gia đình. Nhiều bệnh nhân rậm lông không tăng androgen. Các bệnh nhân này thường có bẩm chất mang yếu tố gia đình mà điều này có thể coi là bình thường do thông tin di truyền của gia đình họ. Những bệnh nhân này có thể có tăng nồng độ aridrostanediol glucusonid huyết thanh, một chất chuyển hóa của dihydrotestosteron, được hình thành ở da với số lượng lớn không chấp nhận được về mặt thẩm mỹ.

2. Hội chứng buồng trứng đa nang: (hội chứng Stein-Leventhal: đây là bệnh rối loạn chức năng buồng trứng thường gặp, ít nhất là nguyên nhân của một nửa các trường hợp rậm lông trên lâm sàng. Các bệnh nhân này thường bị mất kinh hoặc kinh nguyệt ít, không có rụng trứng và béo phì. Tỷ lệ LH/FSH huyết thanh thường là lớn hơn 2,0. Hay gặp cả thượng thận và buồng trứng đều tăng tiết androgen. Kháng insulin và béo phì là phổ biến. Nồng độ insulin lúc đói tăng ở 70% các trường hợp. Đái tháo đường gặp vào khoảng 13%.

3. Thiếu hụt enzym thượng thận: trẻ gái bị thiếu men 21 hydroxylase “kinh điển” có bộ phận sinh dục ngoài lưỡng tính và có thể nam hóa trừ khi được điều trị thay thế corticosteroid. Vào khoảng 1/2 các trường hợp này có biểu hiện lâm sàng rõ của thiếu hụt cortiọoid khoáng (biểu hiện mất muối).

Khoảng 2% bệnh nhân rậm lông khởi phát tuổi trưởng thành có biểu hiện lâm sàng thiếu hụt cục bộ 21-hydroxylạse thượng thận, những người này biểu hiện kiểu hình bị chậm trở thành thanh thiếu niên hoặc người lớn, những bệnh nhân này không bị mất muối.

Có ít bệnh nhân có tăng androgen và tăng huyết áp khi thiếu hụt 11- hydroxylase. Đây là sự phân biệt kháng costisol do cortisol tăng cao giai đoạn muộn và tăng 11-deoxycortisol từ trước đó.

4. U buồng trứng là nguyên nhân ít gặp gây rậm lông (0,8%) và bao gồm cả u nguyên thủy nam hóa buồng trứng, u tế bào Sertoli-Leydig, u loạn phát tế bào mầm, u tế bào rốn.

5. U thượng thận là nguyên nhân ít gặp làm tăng androgen có thể gây hiện tượng nam hóa.

6. Những nguyên nhân khác gây rậm lồng bao gồm bệnh Cushing do ACTH, to đầu chi và u hoàng thể ở phụ nứ có thai. Nguyên nhân do thuốc bao gồm minodixil, cyclosporin, phenytoin, các steroid đồng hóa, diazoxid và các progestin.

Triệu chứng và dấu hiệu

Sự tăng quá mức androgen do mọi nguyên nhân làm phát triển lông giới tính (cằm, môi dưới, bụng và ngực) và tăng hoạt động các tuyến bã gây trứng cá. Hay gặp rối loạn kinh nguyệt, không rụng noãn và vô kinh. Nếu có sự bài tiết quá mức androgen thì sẽ mất nữ tính (giảm kích thước tuyến vú, mất mô mỡ biểu hiện nữ tính) và có hiện tượng nam hóa (hói đầu phía trước, phì đại âm vật, bắp thịt nở nang, giọng nói trầm hơn). Hiện tượng nam hóa có liên quan đến sự có mặt của khối u, gây tăng tiết androgen.

Tăng huyết áp cũng gặp ở một số bệnh nhân có hội chứng Cushing, thiếu hụt 11- hydroxylase tuyến thượng thận hoặc hội chứng kháng cortisol.

Thăm khám vùng hố chậu thấy âm vật to hoặc buồng trứng to, có thể là các nang hoặc khối u.

Xét nghiệm và chẩn đoản hình ảnh

Xét nghiệm androgen trong huyết thanh là xét nghiệm có hữu ích để phát hiện những khối u thượng thận hoặc buồng trứng. Sau đây là một vài chỉ dẫn, phần lớn là loại trừ.

Khi testosteron huyết thanh lớn hơn 200 ng/dl hoặc testosteron tự do lớn hơn 40 ng/dl có chỉ định khám lâm sàng và siêu âm hố chậu. Nếu kết quả không rõ thì cần làm CT tuyến thượng thận.

Androsternedion huyết thanh > 1000 ng/dl có thể u buồng trứng và u tuyến thượng thận. Bệnh nhân có tăng nhẹ testosteron hoặc androstenedin thường được điều trị bằng thuốc uống tránh thai.

Bệnh nhân có tăng DHEAS huyết thanh > 10 µ/dl do androgen thượng thận, Nguyên nhân do quá sản tuyến thượng thận và hiếm gặp u biểu mô tuyến thượng thận, cần phải làm CT tuyến thượng thận.

Không có những chỉ dẫn chắc chắn cho các bệnh nhân tăng androgen cần được phát hiện sự thiếu hụt 21- hydroxylase khỏi phát muộn. Khi đánh giá thì mức 17- hydroxyprogresteron phải giảm xuống so với mức giới hạn và ở thời điểm 30 - 60 phút sau khi tiêm bắp 0,25 mg cosyntropin (ACTH1-24). Bệnh nhân có phì đại tuyến thượng thận bẩm sinh sẽ có 17- hydroxy- progresteron tăng trên 300 ng/dl so với mức giới hạn hoặc ở mức độ kích thích phải > 1000 ng /dl. Về chẩn đoán, rất lý thú về mặt khoa học nhưng không có lợi ích cho bệnh nhân vì điều trị glucocorticoid không có hiệu quả hơn trong tình trạng như vậy so với phương thức điều trị khác.

Bệnh nhân có bất cứ dấu hiệu nào của hội chứng Cushing cần được làm xét nghiệm sàng lọc (xem hội chứng Cushing).

FSH và LH huyết thanh tăng cao nếu mất kinh do suy buồng trứng. Tỷ số LH: FSH lớn hơn 2,0 hay gặp ở bệnh nhân có buồng trứng đa nang; siêu âm hố chậu thấy các nang trứng hoặc buồng trứng to ra ở hầu hết các bệnh nhân.

Điều trị

Bất kỳ nguyên nhân nào gây tăng adrogen phải được chẩn đoán và điều trị nếu có thể. Phụ nữ mãn kinh có tăng androgen nặng nên soi ổ bụng và cắt bỏ hai buồng trứng (nếu CT tuyến thượng thận và buồng trứng bình thường) do u tế bào rốn nhỏ của buồng trứng có thể không thấy được trên CT. Bất kỳ thuốc nào gây chứng rậm lông cũng phải ngừng lại. Các lựa chọn điều trị cho các trường hợp khác bao gồm:

Spironolacton có thể dùng liều 50 - 100 mg hai lần một ngày từ 5 - 25 ngày theo chu kỳ kinh nguyệt hoặc hàng ngày nếu sử dụng cùng với thuốc tránh thai uống. Tăng kali và giảm natri ít gặp.

Cryproteron acetat là một kháng androgen có hiệu quả dưới tác dụng progestation. Liều 2 mg đã có hiệu quả. Thuốc tránh thai đường uống thường được dùng. Cryproteron không có ở Mỹ. Nó cũng được dùng ở nơi khác nếu nguyên tố progestin là thành phần đóng trong viên thuốc tránh thai (Diane - 35 ethinyl estratiol 35µg với 2 mg cryproteron). Tác dụng phụ của thuốc gồm mêt, buồn nôn hoặc trầm cảm.

Finasterid ức chế 5a - reductase, một enzym chuyển testesterotì thành dihydrotestosteron hoạt động ở trên da. Liều 5 mg uống hàng ngày, thuốc này làm giảm chứng rậm lông trên 6 tháng, có thể so sánh yới kết quả đạt được của spironolacton, tác dụng phụ ít gặp.

Flutamid, 250- 375 mg/ngày ức chế tiếp nhận androgen yà cũng ngăn chặn androgen huyết thanh sử dụng cùng với thuốc, tránh thai sẽ tạo ra hiệu quả cao hơn spironolacton trong việc giảm chứng rậm lông, trứng cá và hói đầu. Độc tính trên gan cũng ít gặp.

Uống thuốc tránh thai sẽ kích thích tạo kinh nguyệt nhưng ít tác dụng lên chứng rậm lông. Thuốc tránh thai với progestin androgen thập (desogestrel, gestoden) cũng có thể được dùng.

Metformin, 500 - 1000 mg hai lần một ngày cho phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang và vô kinh có xu hướng khối phục kinh ngụyệt trở lại và làm giảm chứng rậm lông nhưng chống chỉ định khi có bệnh thận. Tác dụng phụ lên đường tiêu hóa có thể dung nạp. Metformin có thể được dùng cho bệnh nhân không bị đái đường không có nguyên nhân gây hạ đường máu.

Điều trị tại chỗ là cạo lông hoặc dùng thuốc rụng lông, sáp, điện phân, thuốc tẩy.

Chú ý: điều trị kháng androgen chỉ dùng cho phụ nữ không có thai. Các phụ nữ cần được tư vấn khi uống thuốc tránh thai khi có chỉ định và tránh có thai, do sử dụng khi có thai sẽ gây nên bất thường về hình thể và gây lưỡng tính giả ở trẻ trai.