“Các thuốc mới và cải thiện” – đã bước đầu thâm nhập thị trường. Cùng với các hợp chất hiện có đã đang dần dần từng bước giúp cải thiện cuộc sống của những bệnh nhân mắc bệnh hiếm gặp, một làn sóng các thuốc mồ côi mới tốt hơn đang từng bước được đưa ra thị trường – Noah Pines đánh giá xu hướng thị trường các thuốc điều trị bệnh hiếm gặp.
Các thuốc mồ côi 2.0 đã từng bước được đưa vào thị trường. Các nhà sản xuất trong lĩnh vực này đang phát triển mô hình kinh doanh của họ, chuyển từ việc tìm ra phương pháp giúp kéo dài thời gian sống của người bệnh sang việc giúp cải thiện chất lượng cuộc sống, bình thường hóa hơn nữa cuộc sống của những bệnh nhân đang phải sống chung với những căn bệnh hiếm gặp.
Trong suốt 30 năm qua, nhờ vào những ưu đãi từ chính phủ và các tổ chức, phương pháp điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh nguy hiểm, rất hiếm gặp và có khả năng đe dọa tính mạng, những bệnh nhân cực kỳ hiếm và nặng, thường không có phương pháp điều trị hoặc hy vọng cứu chữa, đang ngày càng tăng thêm. Ngày nay, khoảng 300 trong số 7.000 những bệnh hiếm gặp đã có phương pháp điều trị.
Rất nhiều phương pháp điều trị bệnh hiếm gặp đã đem lại thành công lớn trên thị trường. Doanh số của 50 thuốc mồ côi đạt 69,9 tỷ $, tăng 9% trong năm 2012 – theo số liệu từ công ty nghiên cứu thị trường EvaluatePharma.
Gần đây, một phân nhánh thị trường đã tạo dựng nên 2 phân khúc khác nhau cho các “ứng cử viên” thuốc mới: trở thành những thuốc phát minh hoặc trở thành những thuốc mồ côi tốt hơn. “Chúng ta đang nhìn thấy nhiều hơn và nhiều hơn nữa các thuốc được đưa ra thị trường với nhiều cải tiến so với những thuốc đã tồn tại trước đây” – Tim Cote, MD, MPH, cựu giám đốc Văn phòng Phát triển thuốc mồ côi của FDA và hiện là một nhà tư vấn sản xuất thuốc.
Một ví dụ dễ thấy là Opsumit (macitentan) của Actelion, đã được phê duyệt vào tháng 10 cho chỉ định điều trị tăng huyết áp động mạch phổi (Pulmonary arterial hypertension – PAH) – một căn bệnh mạn tính, tiến triển dẫn tới suy nhược và có thể dẫn tới tử vong hoặc bệnh nhân cần phải cấy ghép phổi. Bệnh nhân sử dụng Opsumit không cần phải theo dõi về tính an toàn trên gan, một tiến bộ đáng kể so với Tracleer (bosentan) – thuốc điều trị PAH trước kia của Actelion.
Trong một thập kỷ trước, có rất ít lựa chọn thuốc thay thế cho bệnh nhân mắc PAH, nhưng ngày nay mọi chuyện đã thay đổi, bệnh nhân giờ đây có rất nhiều lựa chọn khác nhau. Hai thuốc khác điều trị bệnh phổi mới được chấp thuận gần đây là Adempas (riociguat) của Bayer và Orenitram của United Therapeutics – dạng bào chế dùng đường uống của Remodulin (treprostinil). Các loại thuốc mới điều trị PAH này trở thành những đối thủ cạnh tranh với Letairis (ambrisentan) của Gilead và Revatio (sildenafil) của Pfizer.
Những phương pháp điều trị mới, như Opsumit,không chỉ nhằm mục đích kéo dài cuộc sống của bệnh nhân mà còn giúp bệnh nhân quản lý bệnh dễ dàng hơn. Trong số các thuốc mồ côi đã có mặt trên thị trường, nhiều thuốc đã “giúp bệnh nhân kéo dài cuộc sống. Và những thuốc tiếp theo ra đời sẽ còn giúp họ có một cuộc sống bình thường như nhẽ ra họ có thể có được” – Mike Hodgson, đối tác và giám đốc sáng tạo Cambridge BioMarketing nói.
Xu hướng tạo ra những thuốc mồ côi tốt hơn được thúc đẩy từ quy định về một thuốc được đánh giá cao trên lâm sàng (tức là hiệu quả hơn, an toàn hơn hoặc đóng góp lớn vào việc chăm sóc bệnh nhân), nó có thể giúp đưa ra nhận định về một thuốc mồ côi – Cote nói. Các hợp chất phát minh mới giờ đây đang “tiến lên phía trước cùng với xu hướng của thị trường thứ cấp với những sản phẩm… giống nhau phân nửa, cùng một hoạt chất chính, như các nhà sáng chế nhưng khác nhau trong cách họ lựa chọn những tiêu chí ưu tiên về mặt đáp ứng lâm sàng”.
Một số lượng lớn bệnh nhân cam kết sẽ tham gia vào việc hỗ trợ phát triển những phương pháp điều trị mới, đồng nghĩa với việc khi các nhà sản xuất nghiên cứu những thuốc mồ côi mới. “Những bệnh nhân này có thể nói lên giá trị thực sự của các phương pháp điều trị” – Peter Nalen, chủ tịch/ CEO của Compass Healthcare Marketers nói. “Một loại thuốc uống dùng 2 lần/ngày so với 4 lần/ngày vẫn có thể làm nên một sự khác biệt có ý nghĩa lớn, nó giúp cho các bậc phụ huynh, những người thường xuyên phải chăm sóc quản lý con cái có thể yên giấc suốt đêm dài. Đó là một giá trị thực sự có ý nghĩa với bậc cha mẹ hay trẻ nhỏ, nhưng lại thường không được nhìn nhận trong các thử nghiệm lâm sàng.”
Một ví dụ là thuốc bao tan trong ruột Procysbi (cysteamine bitartrate) của Raptor được chấp thuận năm 2013 cho chỉ định điều trị cystinosis nephropathic (Cystinosis là một rối loạn di truyền hiếm gặp gây ra sự tích tụ của acid amin cystine trong các tế bào, tạo thành các tinh thể có thể tích tụ và làm hỏng các tế bào. Những tinh thể ảnh hưởng xấu đến nhiều hệ thống trong cơ thể, đặc biệt là thận và mắt – theo wikipedia). Dạng bào chế giải phóng tức thì với tên biệt dược Cystagon của Mylan đã được phê duyệt trước đó vào năm 1994. Procysbi là một dạng bào chế tác dụng kéo dài hơn so với hoạt chất ban đầu.
Tuy nhiên, chính sự kiện thuốc mồ côi tốt hơn chỉ với “đơn thuần” là thuận tiện hơn so với thuốc mồ côi gốc đã đặt ra một câu hỏi về giá của chúng. Procysbi báo cáo chi phí trung bình là 250.000$ mỗi năm, Cystagon khoảng 8.000 USD.
Mặc dù trong năm 2013 có một số ý kiến phản hồi về chi phí bảo hiểm phải chi trả, nhưng thị trường thuốc mồ côi vẫn tương đối rộng mở. Các chuyên gia cho rằng với số lượng nhỏ bệnh nhân, cũng như thực tế là các công ty đã thực hiện có hiệu quả việc giáo dục bệnh nhân về những lợi ích đem lại bên cạnh sự hủy hoại của bệnh tật hay tự nhiên mang tới.
“Các công ty sản suất thuốc mồ côi đang làm một công việc tốt – đó là thiết lập phạm vi cơ bản cho những người nộp bảo hiểm, khởi đầu quan trọng đối với giá trị mà những công ty bảo hiểm sẽ chi trả cho người bệnh” – Mike McLinden, giám đốc chiến lược Mc|K nói. Áp lực giá cả sẽ không xuất hiện trong tương lai cùng với sự gia tăng của chi phí. EvaluatePharma dự đoán thuốc mồ côi sẽ chiếm 15,9% doanh thu Rx toàn cầu vào năm 2018, không bao gồm thuốc generic, tăng từ 10% kể từ 2012.
Các công ty trong lĩnh vực này cũng đang nỗ lực giúp bệnh nhân và người nhà bệnh nhân có thể định hướng rõ ràng hơn quá trình chăm sóc người bệnh. Thêm vào đó, cần xem việc đẩy mạnh tốc độ chẩn đoán đúng bệnh là một thách thức lớn hiện nay. Tại thời điểm hiện tại, theo báo cáo về tác động của các bênh hiếm gặp do Shire xuất bản năm 2013, có thể mất trung bình hơn 7 năm ở Mỹ và 5 năm ở Anh để một bệnh nhân mắc bệnh nhân mắc bệnh hiếm gặp được chẩn đoán đúng.
Khi được hỏi rằng, để có được một chẩn đoán đúng, bệnh nhân thường phải đến thăm khám đến 8 bác sĩ khác nhau – 4 tại các trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu và 4 chuyên gia – và thường nhận được 2 đến 3 chẩn đoán không chính xác.
Các bác sĩ tại các trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu thường có ít thời gian tìm hiểu về những bệnh hiếm gặp, cũng như những triệu chứng để chẩn đoán đúng các bệnh lý này. Dữ liệu từ Viện Y tế Quốc gia (National Institutes of Health – NIH), trung tâm nghiên cứu bệnh hiếm gặp đã chỉ ra rằng có khoảng 500 bệnh phổ biến đến mức có thể được chẩn đoán bởi bất kỳ bác sĩ nào, trong khi có 6.500 bệnh khác được biết đến nhưng rất hiếm gặp – Wendy White, người sáng lập và là chủ tịch trung tâm tìm kiếm mối quan hệ của các bệnh hiếm gặp Siren Interactive.
Siren đang tìm cách tận dụng công nghệ để cải thiện tốc độ chẩn đoán. Hiện trung tâm đang cộng tác với MIT, công ty sinh dược học và gen toàn cầu để phát triển “hackathon” một công cụ giúp các bác sĩ nhận diện được những căn bệnh họ chưa từng gặp trên thực tế lâm sàng của mình. “Ý tưởng của hackathon – đổi chéo chức năng với nhau để giải quyết vấn đề lớn – sẽ thực sự giúp mọi thứ dễ dàng hơn”, White giải thích.
Cambridge BioMarketing – công ty tiếp thị các thuốc mồ côi và thuốc đặc biệt – đang tìm cách “giải mã” triệu chứng và chẩn đoán theo một cách khác. “Nếu bạn có thể làm việc với hệ thống của một số lượng lớn các bệnh viện và tìm hiểu được thông tin thông qua những dữ liệu về bệnh nhân được lưu trữ lại … bạn có thể giảm thời gian chẩn đoán một cách đáng kể”, Hodgson Cambridge cho biết.
Một khách hàng đã yêu cầu cơ quan này phát triển một “worm” có thể thu thập thông tin từ hệ thống hồ sơ y tế điện tử của bệnh nhân “để xác định các triệu chứng gợi ý giúp chẩn đoán một bệnh hiếm gặp nhất định” – theo sáng kiến hợp tác của EMR outfit Epic.
Nalen – Compass Healthcare cho biết, ông tin tưởng rằng việc đưa ra những chẩn đoán chính xác hơn sẽ tiếp tục trở thành niềm đam mê với những người ủng hộ việc chăm sóc sức khỏe cá nhân. Ông cũng nhận thấy tiềm năng trong việc tận dụng công nghệ đối với các bệnh hiếm gặp thông qua việc phát triển các ứng dụng di động (mobile app) giúp người bệnh tự chẩn đoán.
“Ngày càng có nhiều người sẽ tự chẩn đoán thông qua sự hỗ trợ của các công cụ kỹ thuật số” đặc biệt là trong thời điểm thiếu hụt bác sĩ chăm sóc sức khỏe ban đầu (PCPs), Nalen dự đoán.
Vẫn còn một chặng đường dài cần thực hiện để từng bước giúp giảm đáng kể những thách thức trước khi đưa ra được chẩn đoán chính xác – một rào cản lớn vẫn đang tồn tại, dù cho thị trường thuốc mồ côi đang phát triển ngày một mạnh mẽ: Nalen nói rằng ông dự kiến có 14 thuốc mồ côi sẽ ra mắt trong năm nay.
Góc lâm sàng
Một trong những câu chuyện nổi lên trong làn sóng phát triển thuốc mồ côi mới phải kể đến việc phát triển thuốc điều trị bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne (Duchenne muscular dystrophy – DMD. Bệnh gây ra bởi một đột biến ở gen dystrophin – gen lớn nhất nằm trên nhiễm sắc thể X của con người, nó ảnh hưởng tới việc tổng hợp protein dystrophin – một thành phần cấu trúc quan trọng trong mô cơ. Trong khi cả hai giới có thể mang đột biến , phụ nữ hiếm khi thể hiện dấu hiệu của bệnh, các triệu chứng thường xuất hiện ở trẻ em nam trước khi 6 tuổi. Trẻ bị mất khối lượng cơ dẫn tới thoái hóa cơ bắp, chủ yếu ở cơ chân nên hầu hết bệnh nhân là phụ thuộc xe lăn khi được 12 tuổi - theo wikipedia). Hai thuốc được đưa vào nghiên cứu là eteplirsen do Sarepta Therapeutics và drisapersen do Prosensa Holding N.V phát triển.
Cả hai hoạt chất này đều có hướng điều trị cá thể với mục tiêu là “exon-skipping” – một quá trình giúp làm sửa đổi đột biến gen di truyền gây trở ngại trong việc biểu hiện các dystrophin ở những người bệnh. Cả hai thuốc đều tác động lên 1 exon cụ thể (exon 51), là nguyên nhân gây ra khoảng 12,5% trong số 30.000 ca mắc bệnh trên toàn thế giới. Drisapersen thậm chí được FDA coi là một đột phá trị liệu. Christopher Tobias , Tiến sĩ , Phó Chủ tịch và giám đốc khoa học tại công ty quảng cáo Dudnyk (ảnh) cho biết ông rất ấn tượng với khả năng “di chuyển tới đích tác dụng”của các phân tử và ngăn chặn sự đột biến gen từ quá trình biến đổi các protein dystrophin.
Nhưng cả hai thuốc sau đó đều thất bại. Vào tháng 9, GSK và Prosensa, hai nhà đồng phát triển drisapersen từ năm 2009, thông báo rằng drisapersen không đáp ứng được những tiêu chí chính trong một nghiên cứu mù đôi, so sánh với giả dược ở thử nghiệm Phase III (thống kê qua việc cải thiện khả năng đi bộ).
Tiếp đó là sự thất bại của sản phẩm cạnh tranh mà nguyên nhân là do FDA tạm dừng. Hai tháng sau, Sarepta tuyên bố không nên tiếp tục tìm kiếm sự chấp thuận cho eteplirsen dựa trên những dữ liệu phase II.
Trước sự thất bại của drisapersen, FDA lo lắng các công ty sẽ không tiếp tục đầu tư nghiên cứu, Sarepta cho biết có mối liên hệ giữa “sự gia tăng của dystropin và hiệu quả lâm sàng của drisapersen”. Thêm vào đó, các báo cáo phủ nhận các thuốc trước đây có tác dụng dựa trên khả năng làm tăng dystrophin, “nghi ngờ tăng lên đáng kể cả về dấu ấn sinh học dystrophin và hiệu quả lâm sàng được đánh giá nhờ sự hỗ trợ của thử nghiệm 6 phút đi bộ (6-minute walk test – 6MWT) trong thử nghiệm lâm sàng của eteplirsen tại phase III”.
Tuy nhiên, hy vọng lại được mở ra khi Sarepta công bố kết quả theo dõi sau 120 tuần đã chứng minh thuốc có khả năng giúp trẻ vẫn tiếp tục thực hiện tốt thử nghiệm 6MWT, nhóm bệnh nhân sử dụng thuốc đã có thể đi xa hơn so với nhóm placebo là 64,9m.
Dữ liệu được cung cấp đã tạo một điểm nhấn quan trọng cho Sarepta với FDA, Tobias nói “FDA cần xem xét lại giá trị của các thử nghiệm chức năng”. Ông cũng chia sẻ thêm “ Vấn đề bắt nguồn từ một thực tế là độ tuổi của những đứa trẻ, chúng luôn nhận những điều tồi tệ hơn khi không có sự đồng nhất giữa khả năng đi bộ của chúng ở mỗi độ tuổi. Hơn nữa, nhiều đứa trẻ phải sử dụng tới xe lăn… Chúng sẽ khó có được một kết thúc tốt đẹp khi chúng không thể đi được”.
Vào tháng một, GSK kết thúc việc hợp tác với Prosensa trong việc phát triển drisapersen. Prosensa nói sẽ đầu tư vào nghiên cứu drisapersen và 5 hợp chất khác dựa vào ARN.
Sarepta dự kiến sẽ tiến hành một thử nghiệm lâm sàng mới vào giữa năm sau khi nhận thấy tia hi vọng mới từ thử nghiệm 120 tuần. Một câu hỏi lớn được đặt ra, liệu trong năm 2014 FDA có thể đưa ra những phán quyết “dễ thở” hơn để eteplirsen và những ứng cử viên điều trị DMD khác tiếp tục nghiên cứu và phát triển thêm?
Nguồn: MMM-online