• ( Nhịp cầu Dược lâm sàng)
•  Ca lâm sàng: Tăng Creatin Kinase huyết thanh Tác giả: Mehdi Mirzazadeh, Negar Maghsoodi và Jeffrey Barron Link gốc: http://www.clinchem.org/content/60/2/301.full SVD5. Dương Khánh Linh (dịch), DS. Mai Thành Tấn (hiệu đính) MÔ TẢ CA Bệnh nhân nam da trắng 38 tuổi làm nghề lái xe taxi được bác sỹ gia đình chuyển tới bệnh viện làm các xét nghiệm để điều trị bệnh tăng lipid hỗn hợp. Bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá 20 năm nay. Bố của bệnh nhân tử vong do nhồi máu cơ tim năm 55 tuổi. Thăm khám thấy bệnh nhân có huyết áp 136/99mmHg và chỉ số khối cơ thể (BMI) là 29 kg/m2 , không có dấu hiệu lâm sàng của tăng lipid máu. Xét nghiệm cholesterol cho thấy lượng cholesterol toàn phần trong huyết thanh là 251 mg/dL (tương ứng 6.5 mmol/L; giá trị bình thường: 3.7–7.0 mmol/L), nồng độ HDL-C là 30.9 mg/dL (tương ứng 0.8 mmol/L; giá trị bình thường: 0.7–1.8 mmol/L), và triglycerid là 539 mg/dL (tương ứng 6.1 mmol/L; giá trị bình thường: <1.7 mmol/L), các kết quả cho thấy bệnh nhân có mắc hội chứng rối loạn chuyển hóa. Nguy cơ tim mạch 10 năm của bệnh nhân lớn hơn 20%, do đó bệnh nhân được chỉ định dự phòng tăng lipid máu nguyên phát bằng một statin, sau khi thay đổi lối sống (1). Xét nghiệm sinh hóa thường quy trước khi bắt đầu sử dụng statin cho thấy hoạt độ creatin kinase huyết thanh (CK) của bệnh nhân là 889 U/L (giá trị bình thường: 24–195 U/L) và hoạt độ men alanin aminotransferase (ALAT) là 61 U/L (giá trị bình thường: < 50 U/L). Kết quả của các xét nghiệm khác đều nằm trong khoảng giá trị bình thường: bilirubin toàn phần 0.8 mg/dL (tương ứng 13 µmol/L; giá trị bình thường: < 14 µmol/L); phosphatase kiềm, 95 U/L (giá trị bình thường: <150 U/L); và γ-glutamyltransferase 49 U/L (giá trị bình thường: <50 U/L). Các kết quả xét nghiệm khác (bao gồm chức năng thận, công thức máu, vitamin B12 huyết thanh, folat, điện di protein huyết thanh, kháng thể kháng nhân, protein phản ứng C và chức năng giáp trạng) đều bình thường. Mẹ của bệnh nhân lúc 30 tuổi được chẩn đoán có nhược cơ cẳng chân khiến cho không thể co chân được. Anh trai 48 tuổi và em trai song sinh 38 tuổi của bệnh nhân không có bệnh lý gì đặc biệt. Khi được hỏi, bệnh nhân thừa nhận là có hoạt động quá sức vào cuối tuần trước khi đến khám nhưng không thấy có gì bất thường. CÁC CÂU HỎI CẦN LƯU Ý 1. Những nguyên nhân nào có thể gây tăng CK huyết thanh? 2. Các xét nghiệm nào khác có thể giúp chẩn đoán xác định nguyên nhân gây tăng CK? 3. Trong tiền sử gia đình của bệnh nhân, yếu tố nào nên được cân nhắc để giải thích cho các triệu chứng của mẹ bệnh nhân và việc tăng CK của bệnh nhân?
• 2. Nhịp cầu Dược lâm sàng 2 THEO DÕI BỆNH NHÂN Tại thời điểm này, nguyên nhân gần như được nghi ngờ chính dẫn đến tăng hoạt độ CK huyết thanh của bệnh nhân là do luyện tập nặng, tuy nhiên sau 1 tuần đã giảm mức độ hoạt động, hoạt độ CK huyết thanh của bệnh nhân vẫn ở mức cao là 737 U/L. Trước tình trạng tăng CK huyết thanh kéo dài này, bệnh nhân được đưa đi làm các xét nghiệm giúp phân biệt, bao gồm nghiệm pháp thiếu máu cục bộ cẳng tay, đo amino acid trong huyết tương và nước tiểu và định lượng cartinin trong huyết tương. Kết quả xét nghiệm của các amino acid và cartinin đều bình thường. Xét nghiệm thiếu máu cục bộ cẳng tay cho thấy đường tăng giới hạn của ammoniac thấp hơn bình thường, đi kèm với một sự tăng bình thường nồng độ lactat. Các kết quả này gợi ý về khả năng thiếu myoadenylate deaminase dị hợp tử (MADA). Khi thực hiện nghiệm pháp thiếu máu cục bộ ở cẳng tay cho bệnh nhân, bác sỹ nhận thấy bệnh nhân có dáng đi kiễng (nhón) chân. Khi được hỏi, bệnh nhân thừa nhận là đã từng cảm thấy có nhược cơ chân nhẹ. Bệnh nhân được đưa đi chụp điện cơ đồ (EMG), thử nghiệm tốc độ dẫn truyền thần kinh (NCV) cũng các xét nghiệm thần kinh và xét nghiệm gen, với chẩn đoán là bệnh lý thần kinh cảm giác tự động di truyền kiểu Charcot-Marie-Tooth (CMT). Thăm khám về thần kinh xác nhận có chứng đi kiễng bàn chân và chân có hình chai sâm banh, nhược cơ không co bàn chân được. Mất một số phản xạ đi kèm với sự mất cảm giác rõ rệt khi thử chạm nhẹ, châm kim, rung động cùng với mất cảm giác ở tay và chân. Đánh giá EMG và NCV của bệnh nhân hướng tới chẩn đoán một bệnh lý đa thần kinh nặng, liên quan tới dẫn truyền tự động ở chi dưới có thoái hóa myelin. Bệnh nhân chỉ có khả năng cảm giác ở chi trên bên trái biên độ thấp, và mất cảm giác ở bắp chân. Các kết quả EMG đưa ra nhiều bằng chứng về bệnh thoái hóa thần kinh cục bộ mạn tính. Các kết quả gợi ý bệnh lý đa thần kinh này không phải do di truyền. Một bài tổng quan bởi một nhà di truyền học lâm sàng cũng gợi ý một bệnh thần kinh cảm giác tự động do dị hợp tử; tuy nhiên, phân tích về đột biến cho thấy không có đột biến nào trong gen thường gây bệnh là PMP225 (peripheral myelin protein 22) và MPZ (myelin protein zero). BÀN LUẬN Trong ca này, bệnh nhân được chẩn đoán mắc CMT nhờ thăm khám các triệu chứng thần kinh cơ cận lâm sàng trong tình trạng ban đầu có tăng CK huyết thanh, làm nổi rõ sự cần thiết cần tìm nguyên nhân hợp lý khi có tăng hoạt độ CK ở bệnh nhân. Trong một tổng quan hệ thống về tăng hoạt độ CK, Kyriakides và cộng sự đã khuyến cáo các bước quan trọng trong chẩn đoán (2). Những bước này gồm có: loại trừ các nguyên nhân ngoài hệ thần kinh cơ (như dùng các thuốc thuộc nhóm statin) và các bệnh lý ngoài cơ, trong đó có CK kích thước lớn. Bệnh nhân được ghi nhận có tiền sử gia đình về bệnh thần kinh cơ và có hoạt độ CK tăng cao hơn 1.5 lần giới hạn bình thường, trong khi lặp lại các xét nghiệm và loại trừ các khả năng của tăng do luyện tập. Cần tiến hành đánh giá EMG và NCV để chẩn đoán tiếp.
• 3. Nhịp cầu Dược lâm sàng 3 CK là một xét nghiệm có độ nhạy chẩn đoán tốt nhất đối với các tổn thương về cơ. Enzym này có mặt ở màng trong ty thể, trong các sợi cơ, và trong tế bào chất của cơ. Enzym xúc tác cho việc sản xuất ATP năng lượng cao từ ADP thông qua vận chuyển nhóm phosphate từ creatin phosphate - chất dự trữ năng lượng chủ yếu khi cơ nghỉ ngơi. CK tham gia vào vận chuyển nhóm phosphat năng lượng cao từ ty thể vào tế bào chất để cơ sử dụng cho việc co cơ (3). Đây là một dimer được phân biệt thành 3 loại (MM, MB và BB). Cơ xương có hàm lượng CK cao nhất trong các mô, với >99% MM và một lượng nhỏ MB (4). Hoạt độ CK-MM trong huyết thanh có thể tăng lên trong một số điều kiện, bao gồm sau tập luyện quá mức, bệnh viêm cơ, nhiễm khuẩn tại cơ, loạn dưỡng cơ, u cơ vân, do dùng các thuốc, bệnh về chuyển hóa tại cơ, sốt cao quá mức, bệnh lý nội tiết và bệnh lý về kênh dẫn truyền. CK cũng có thể tăng lên ở những bệnh nhân không có bệnh lý cơ nguyên phát nhưng có uống một lượng lớn rượu, đang dùng các thuốc như statin, hay có CK kích thước lớn. Một số nguyên nhân thứ phát cũng có thể ảnh hưởng đến cơ, bao gồm các rối loạn thần kinh như teo cơ trong xơ cứng cạnh cột sống, teo cơ cột sống di truyền, hội chứng sau bại liệt và một số bệnh thần kinh khác, trong đó có bệnh lý đa thần kinh di truyền (được báo cáo ở trên). Thông qua một số kết quả xét nghiệm và tiền sử bệnh đặc trưng, gần như không khó khăn để chẩn đoán các tình trạng trên (2) trong ca lâm sàng này. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân khi chỉ có một triệu chứng khó nhận biết mà bệnh nhân không nói cho bác sỹ, hay bỏ qua một số rối loạn thì bệnh nhân sẽ không được đưa đi khám chuyên khoa. Một trong những xét nghiệm đo lường được sử dụng để chẩn đoán phân biệt cho các rối loạn về cơ là xét nghiệm thiếu máu cục bộ cẳng tay. Xét nghiệm dựa trên đo lường lượng lactat và amoniac trong huyết tương sinh ra khi vận động cẳng tay trong điều kiện thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân khi đói. Xét nghiệm được thực hiện bằng cách lấy huyết tương tĩnh mạch thời điểm ban đầu để đo nồng độ lactat và amoniac, buộc một vòng bít đo huyết áp quanh bắp tay để ngăn động mạch tưới máu cho cẳng tay, sau đó vận động cẳng tay trong điều kiện kỵ khí. Nới vòng mỗi 2 phút và sau đó thả ra, thu mẫu máu để đo lactat và amoniac sau mỗi khoảng 1, 2, 3, 5 và 7 phút sau khi nới. Đáp ứng bình thường là có tăng tối đa cả về nồng độ lactat huyết tương > 19.8 mg/dL (>2.2 mmol/L) và amoniac huyết tương >119 μg/dL (>70 μmol/L). Đáp ứng dưới các giá trị này được cho là bất thường. Ứng dụng lâm sàng quan trọng nhất là đánh giá các rối loạn có thể gặp phải trong chuyển hóa carbohydrat, đặc biệt bệnh McArdle (bệnh dự trữ glycogen typ 5, suy giảm glycogen phosphorylase), và cũng được dùng cho đánh giá bệnh dự trữ glycogen typ 3, suy giảm enzym cắt nhánh) và suy giảm MADA; tuy nhiên, ở một số người khỏe mạnh hay bệnh nhân có bệnh cơ do chuyển hóa có thể không có sự tăng amoniac huyết tương đạt đến nồng độ tối đa, đặc biệt với trường hợp bệnh nhân vận động chưa tối đa mà kém gắng sức trong quá trình xét nghiệm (5). Việc kém gắng sức trong trường hợp này được cho là hợp lý hơn giả thiết có MADA dị hợp tử, vì nó giải thích được một cách hợp lý nhất các dấu hiệu lâm sàng. CMT là một rối loạn di truyền kiểu dị hợp tử mà biểu hiện là bệnh thần kinh tiến triển mạn tính ảnh hưởng đến cả dây thần kinh vận động và cảm giác. Hơn 40 dạng đột biến gen đã được xác định. Những gen này mã hóa các protein ở những vị trí khác nhau trên sợi dây thần kinh (myelin, các tế bào Schwann, và các sợi trục) và có các nhiệm vụ khác nhau, nhưng cùng có chung con đường chuyển hoá cuối cùng là thoái hóa sợi trục. CMT là rối loạn thần kinh không di truyền thường gặp nhất, tần suất là 40 trên 100000. Kiểu hình “cổ điển” trên đa số
• 4. Nhịp cầu Dược lâm sàng 4 các bệnh nhân là gen PMP22 dạng lưỡng bội, đặc trưng bằng việc khởi phát bệnh dưới 20 tuổi, nhược cơ, mất cảm giác, dị tật ở chân (như đi kiễng chân và co quắp ngón chân) và mất phản xạ mắt cá chân. Nhiều bệnh nhân tàn tật nặng từ khi còn trẻ hay còn rất nhỏ, trong khi một số ít bệnh nhân lại khởi phát khi đã ở tuổi trưởng thành (6). CMT thường được chia làm 2 thể khác nhau dựa trên tính chất lâm sàng, điện lý và gen. CMTX là thể liên quan đến nhiễm sắc thể X, tương tự về mặt lâm sàng và bệnh lý thần kinh như CMT typ 1 (CMT1); tuy nhiên, bệnh nhân nam thường mắc CMTX nghiêm trọng hơn bệnh nhân nữ. Các thể gen lặn rất hiếm gặp và được phân vào nhóm CMT4 (7). Một bảng phần loại CMT đơn giản được trình bày ở bảng 1, với dạng không di truyền và di truyền (6-8) Bảng 1. Phân loại và các kiểu gen của CMT Không có xét nghiệm hóa sinh nào là đặc hiệu cho CMT, tuy nhiên 3-30% bệnh nhân dự đoán có CMT ở một nghiên cứu thuần tập trên người Nhật Bản được báo cáo có tăng hoạt độ CK (9). Xét nghiệm gen được sử dụng cho phân loại CMT, giúp xác định kiểu hình lâm sàng, dạng không di truyền và các đặc tính điện lý học. Một trong số các khuyến cáo gần đây giúp chẩn đoán CMT được chỉ ra trong hình 1 (10). Nền tảng của các khuyến cáo này là phân loại CMT theo dấu hiệu trên NCV về CMT1, CMT2 hay dạng trung gian của CMT1 và CMT2. Như trong Hình 1, một khi nghĩ tới dạng không di truyền, tìm kiếm dạng đột biến trong đa phần các đột biến của quần thể nghiên cứu (10). Tên bệnha Bệnh nguyên Dạng di truyền Vị trí gen/nhiễm sắc thể liên quan đến bệnh, n Tỷ lệ trong các dạng CMT, % CMT1 Bất thường myelin ADb 9 40–50 CMT2 Bệnh lý về sợi trục AD 19 10–15 CMT4 Bệnh lý về myelin hoặc sợi trục khác AR 10 hiếm CMTX Bệnh sơi trục có biến đối myelin thứ cấp XLD 2 10–15 Chú thích: AD, tính trạng trội; CMT1, CMT thoái hóa myelin; ICMT, CMT trung gian (các dấu hiệu NCV có cả thoái hóa myelin và sợi trục); CMT2, CMT sợi trục; GJB1, protein gắn mạch, beta 1, 32kDa; MFN2, mitofusin 2.
• 5. Nhịp cầu Dược lâm sàng 5 Hình 1 – Biểu đồ các dạng đột biến của CMT Hiện vẫn chưa có thuốc điều trị cho CMT. Điều trị hỗ trợ giúp hạn chế việc phải dùng đến liệu pháp phục hồi chức năng và phẫu thuật tái cấu trúc xương và các bất thường trong mô mềm. Việc kiểm soát yêu cầu tiếp cận từ nhiều hướng, với sự hợp tác chặt chẽ giữa chuyên gia về thần kinh và các nhà chuyên môn khác. Thông thường, các triệu chứng khởi phát xuất hiện trước tuổi 20, và bệnh có một giai đoạn tiến triển chậm. Độ tuổi khởi phát, thời gian diễn biến bệnh, mức độ tiến triển và các mức độ nghiêm trọng nhìn chung đa dạng, tuy nhiên phụ thuộc vào thể CMT, gen gây bệnh và thể đột biến. Hơn nữa, thường gặp nhiều kiểu hình ổn định khác nhau xuất hiện trong cùng một thể CMT (6). Bệnh nhân trong trường hợp này có khả năng được di truyền một tính trạng trội. Bệnh lý thần kinh đã xảy ra ở cả 2 thế hệ, vì vậy nó không thể là tính trạng lặn. Anh trai của bệnh nhân và em trai song sinh không bị ảnh hưởng, do đó, nó dường như không liên hệ với nhiễm sắc thể X. Mặc dù các gen gây bệnh phổ biến PMP22 và MPZ không bị đột biến trong trường hợp này, có nhiều khả năng vẫn là thể CMT1, vì những dấu hiệu trên lâm sàng và sinh lý thần kinh cho thấy có sự thoái hóa myelin cảm giác vận động ở bệnh nhân và người mẹ của bệnh nhân. Điều này không có gì lạ, bởi lẽ một số báo cáo xác định không có đột biến đặc hiệu trong một phần ba số bệnh nhân mắc CMT (6). Nhìn lại các xét nghiệm gan trước đó đều cho giá trị bình thường, kể cả γ-glutamyltransferase, sự tăng alanin aminotransferase đơn độc ở bệnh nhân được nghĩ nhiều đến hệ quả của tình trạng cơ hơn là do tổn thương tế bào gan. Tài liệu tham khảo 1. Joint British Societies. JBS 2: Joint British Societies' guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice. Heart 2005;91(Suppl 5):v1–52. 2. Kyriakides T, Angelini C, Schaefer J, Sacconi S, Siciliano G, Vilchez JJ, Hilton- Jones D. EFNS guidelines on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia. Eur J Neurol 2010;17:767–73. 3. Bessman SP, Carpenter CL. The creatine-creatine phosphate energy shuttle. Ann Rev Biochem 1985;54:831–62.
• 6. Nhịp cầu Dược lâm sàng 6 4. Dawson DM, Eppenberger HM, Kaplan NO. Creatine kinase: evidence for a dimeric structure. Biochem Biophys Res Commun 1965;21:346–53. 5. Livingstone C, Chinnery PF, Turnbull DM. The ischaemic lactate-ammonia test. Ann Clin Biochem 2001;38:304–10. 6. Pareyson D, Marchesi C. Diagnosis, natural history, and management of Charcot- Marie-Tooth disease. Lancet Neurol 2009;8:654–67. 7. Amato AA, Reilly MM. The death panel for Charcot-Marie-Tooth panels. Ann Neurol2011;69:1–4. 8. Saporta AS, Sottile SL, Miller LJ, Feely SM, Siskind CE, Shy ME. Charcot-Marie- Tooth disease subtypes and genetic testing strategies. Ann Neurol 2011; 69:22–33. 9. Hattori N, Yamamoto M, Yoshihara T, Koike H, Nakagawa M, Yoshikawa H, et al. Demyelinating and axonal features of Charcot-Marie-Tooth disease with mutations of myelin-related proteins (PMP22, MPZ and Cx32): a clinicopathological study of 205 Japanese patients. Brain 2003; 126:134–51. 10.Murphy SM, Laura M, Fawcett K, Pandraud A, Liu YT, Davidson GL, et al. Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83:706–10.
•  

Nhiều thuật ngữ quá. Kreatin kinase đóng nhiệm vụ gì trong huyết tương vậy bạn? Và cơ chế hoạt động của nó như thế nào?

Đề nghị bạn Nga làm đề cương nghiên cứu và đưa lên viện nhá